โยโคมิโซะเกิดที่เมืองโคเบะ จังหวัดเฮียวโกะ ประเทศญี่ปุ่น เริ่มอ่านนิยายสืบสวนตั้งแต่ยังเป็นเด็กๆ และมีผลงานครั้งแรกขณะทำงานเป็นพนักงานอยู่ที่ธนาคารไดอิจิในปี ค.ศ. 1921 โดยได้ตีพิมพ์เรื่องลงในนิตยสารชื่อดัง ชินเซย์เนน (Shin Seinen: "หนุ่มสาวยุคใหม่") นิยายเรื่องนั้นชื่อว่า โอโซโรชิกุ เอพริลฟูล หรือในชื่อไทยว่า เอพริลอันน่าสะพรึงกลัว เขาสำเร็จการศึกษาจากวิทยาลัยเภสัชศาสตร์แห่งโอซากะ (ปัจจุบันเป็นส่วนหนึ่งของมหาวิทยาลัยโอซากะ) โดยได้รับปริญญาเภสัชศาสตร์บัณฑิต และรับสืบทอดกิจการร้านขายยาของครอบครัว แต่ด้วยความสนใจในงานวรรณกรรมและด้วยการสนับสนุนของเอโดกาวะ รัมโป เขาจึงมุ่งหน้าไปยังกรุงโตเกียว เข้าทำงานที่สำนักพิมพ์ฮากูบันชะ ในปี ค.ศ. 1926 ต่อมาจึงลาออกเมื่อปี ค.ศ. 1932 และผันตัวเองไปเป็นนักเขียนอาชีพ